Usia Adalah Penentu Utama Perlawanan Pengobatan Melanoma, Dua Studi Menemukan

Usia Adalah Penentu Utama Perlawanan Pengobatan Melanoma, Dua Studi Menemukan


Newswise – Age dapat menyebabkan sel kanker identik dengan mutasi yang sama berperilaku berbeda. Pada model sel melanoma hewan dan laboratorium, usia merupakan faktor utama dalam respon pengobatan.

Kanker telah lama dikenal sebagai penyakit penuaan, dengan 60% kasus dan 70% kematian terjadi pada orang di atas usia 65 tahun. Penemuan baru oleh Johns Hopkins Kimmel Cancer Center dan peneliti Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health, diterbitkan Sept. . 4 dalam Penemuan Kanker dan 23 Oktober Penelitian Kanker Klinis, mengungkapkan mekanisme baru yang umum terjadi pada penuaan yang berkontribusi pada penyebaran melanoma dan resistensi terhadap pengobatan.

Melanoma adalah jenis kanker kulit agresif yang menyerang sekitar 100.000 orang Amerika setiap tahun.

Di laboratorium, penulis senior studi Ashani Weeraratna, Ph.D., penulis pertama studi Gretchen Alicea, Ph.D., dan kolaborator menggabungkan fibroblas – sel yang menghasilkan jaringan ikat dan memungkinkan kulit pulih dari cedera – dari orang berusia 25 hingga 35 atau 55 hingga 65 dengan kulit buatan dan sel melanoma buatan laboratorium. Sel-sel dengan fibroblast tua secara konsisten mengatur transporter asam lemak yang dikenal sebagai FATP2 dan meningkatkan penyerapan asam lemak dari lingkungan mikro di dalam dan sekitar tumor. Ketika terpapar obat anti kanker, sel melanoma yang dikultur dengan fibroblas tua melawan kematian sel, tetapi ini jarang terjadi pada sel yang dibiakkan dengan fibroblas muda, para peneliti melaporkan.

“Mengambil banyak lemak melindungi sel melanoma selama terapi,” jelas Weeraratna, Profesor EV McCollum dan ketua Departemen Biokimia dan Biologi Molekuler di Sekolah Kesehatan Masyarakat Bloomberg, Profesor Terhormat Bloomberg (biologi kanker), seorang profesor onkologi, dan co-direktur invasi kanker dan program metastasis di Pusat Kanker Kimmel.

Temuan ini didasarkan pada studi tahun 2016 di Alam, yang melaporkan pada model tikus melanoma di mana onkogen BRAF, PTEN dan CDKN2A yang mempromosikan kanker dihapus untuk dengan mudah menumbuhkan tumor. Studi tersebut menemukan bahwa kanker tumbuh lebih baik pada kulit tikus muda, usia 6 hingga 8 minggu, tetapi lebih mudah menyebar dari kulit ke paru-paru pada tikus yang lebih tua, usia 1 tahun atau lebih. Penggunaan obat-obatan untuk menghambat onkogen BRAF adalah pendekatan terapi bertarget yang digunakan untuk mengobati melanoma di klinik. Dalam studi tahun 2016, laboratorium Weeraratna menunjukkan bahwa penargetan onkogen BRAF kurang efektif dalam mengurangi pertumbuhan tumor pada tikus tua, dan studi tentang respons pasien terhadap inhibitor BRAF menguatkan temuan laboratorium, menunjukkan bahwa respons lengkap paling sering terjadi pada pasien di bawah usia. 55.

Dalam studi saat ini, Weeraratna dan kolaborator menggunakan penghambat generasi baru dari jalur ini, termasuk obat yang ditargetkan pada dua lengan jalur BRAF, dan mereka menilai dampak dari pengurangan FATP2 secara bersamaan.

Pada tikus yang lebih tua, terapi bertarget BRAF saja bekerja pada awalnya, mengurangi volume tumor, tetapi tumor kembali dalam 10 hingga 15 hari, para peneliti melaporkan. Namun, ketika mereka menambahkan penghambat FATP2 ke terapi yang ditargetkan, tumornya hilang dan tidak kembali lagi selama periode 60 hari saat mereka dipantau.

“Usia adalah pendorong yang jelas,” kata Alicea. “Pada model muda, sel melanoma merespons terapi yang ditargetkan pada awalnya, dan menargetkan FATP2 tidak berdampak lebih jauh. Pada model lama, sel melanoma tidak merespons terapi yang ditargetkan sampai kami menghabiskan FATP2, dan kemudian responsnya dramatis. Ketika FATP2 habis, di semua model lama, tumor mengecil ukurannya sepenuhnya, dan tidak mulai tumbuh kembali selama lebih dari dua bulan, jumlah waktu yang signifikan dalam percobaan tikus. “

Ini adalah temuan yang sangat penting karena Weeraratna mengatakan sebagian besar model hewan penelitian kanker menggunakan tikus muda, yang dapat menutupi faktor terkait usia.

“Karena kami menggunakan model tikus yang komponen genetiknya identik, studi ini menunjukkan keterlibatan kritis sel normal di sekitarnya dan memberi tahu kami bahwa lebih dari gen yang mendorong kanker,” kata Weeraratna.

Weeraratna mengatakan langkah selanjutnya adalah pengembangan penghambat FATP2 yang, setelah terbukti efektif, dapat diberikan dalam kombinasi dengan terapi yang ditargetkan untuk meningkatkan respons pengobatan, terutama untuk pasien yang lebih tua. Alicea menunjukkan bahwa, meskipun kurang umum, resistensi pengobatan terkait FATP2 juga dapat terjadi pada pasien di bawah usia 55 tahun.

Dalam Penelitian Klinis Kanker studi, Weeraratna, Mitchell Fane, Ph.D., dan rekan mengevaluasi tanggapan pasien terhadap obat anti-angiogenesis Avastin. Angiogenesis mengacu pada suplai darah yang memberi makan tumor dan mengangkut sel kanker ke bagian lain tubuh untuk metastasis benih. Obat anti-angiogenesis, seperti Avastin, bekerja dengan memotong sel kanker dari suplai darah ini.

Menggunakan data dari studi Inggris sebelumnya terhadap 1.343 pasien dengan melanoma yang menerima Avastin setelah operasi, para peneliti kembali dan memecah tanggapan terhadap obat tersebut berdasarkan usia.

Angiogenesis meningkat seiring bertambahnya usia, jadi Weeraratna berharap untuk melihat manfaat yang lebih besar untuk pasien yang lebih tua daripada pasien yang lebih muda, tetapi yang terjadi adalah sebaliknya. Pasien berusia 45 atau lebih tua hampir tidak mendapatkan manfaat dari Avastin dan, sebaliknya, pasien di bawah usia 45 tahun memiliki kelangsungan hidup bebas perkembangan lebih lama.

Avastin memblokir gen VEGF yang mempromosikan angiogenesis, jadi Weeraratna dan tim mempelajari sampel melanoma bertingkat usia dari database Cancer Genome Atlas untuk melihat peran apa yang dimainkan VEGF di antara pasien yang lebih muda dan lebih tua dan untuk menemukan petunjuk untuk menjelaskan mengapa Avastin tidak berhasil. pasien yang lebih tua. Para peneliti menemukan bahwa ekspresi VEGF dan reseptor terkait secara signifikan menurun di antara pasien usia lanjut. Sebaliknya, mereka menemukan bahwa protein lain, sFRP2, mendorong angiogenesis pada pasien berusia di atas 55 tahun.

Temuan mereka didukung oleh studi pada model tikus. Ketika para peneliti memberi tikus antibodi anti-VEGF, itu mengurangi pertumbuhan pembuluh darah baru hampir 50%, tetapi ketika protein sFRP2 diberikan secara bersamaan, antibodi anti-VEGF tidak berpengaruh, membenarkan bahwa sFRP2 adalah pendorong angiogenesis lainnya. .

“Pasien yang lebih tua memiliki lebih banyak angiogenesis, yang membantu penyebaran kanker, tetapi didorong oleh sFRP2, bukan VEGF,” kata Fane, seorang rekan postdoctoral di Sekolah Kesehatan Masyarakat Johns Hopkins Bloomberg dan penulis utama studi ini bersama dengan Brett Ecker , MD, dan Amanpreet Kaur, Ph.D. Para peneliti berencana untuk mempelajari antibodi yang memblokir sFRP2 sebagai pengobatan potensial untuk pasien berusia di atas 55 tahun yang tidak merespons Avastin.

Kedua studi tersebut, kata Weeraratna, memperjelas bahwa usia adalah parameter yang harus dipertimbangkan saat mengembangkan eksperimen dan uji klinis.

“Perawatan kanker bukanlah satu ukuran untuk semua,” katanya. “Penelitian kami menunjukkan bahwa pasien yang lebih muda dapat memiliki tanggapan yang sangat berbeda terhadap pengobatan dibandingkan pasien yang lebih tua. Menyadari bahwa usia pasien dapat memengaruhi respons terhadap pengobatan sangat penting untuk memberikan perawatan terbaik bagi semua pasien. “

Weeraratna juga mengeksplorasi bagaimana usia mempengaruhi resistensi pengobatan di antara pasien kanker pankreas.

Selain Weeraratna dan Alicea, peneliti yang berpartisipasi di Penemuan Kanker Studi tersebut adalah Vito Rebecca, Aaron Goldman, Mitchell Fane, Stephen Douglass, Reeti Behera, Marie Webster, Curtis Kugel, Brett Ecker, M. Cecilia Caino, Andrew Kossenkov, Hsin-Yao Tang, Dennie Frederick, Keith Flaherty, Xiaowei Xu, Qin Liu , Dmitry Gabrilovich, Meenhard Herlyn, Ian Blair, Zachary Schug dan David Speicher.

Penelitian ini didukung oleh National Cancer Institute grants P30CA010815, P30CA00697356, R01CA174746, R01CA207935, R01CA223256, P01CA114046, P30ES013508, K99CA208012, U01CA227550, P50CA174523 and R50CA221838, the Wistar Science Discovery Fund Foundation, Yayasan Penelitian Melanoma Penghargaan Paris-USA Women in Science Team Science, Bloomberg Distinguished Professor, EV McCollum Endowment dan Dr. Miriam dan Sheldon G. Adelson Medical Research Foundation.

Selain Weeraratna dan Fane, peneliti yang berpartisipasi dalam Penelitian Kanker Klinis Studi tersebut adalah Brett Ecker, Amanpreet Kaur, Gloria Marino, Gretchen Alicea, Stephen Douglass, Yash Chhabra, Marie Webster, Andrea Marshall, Richard Colling, Olivia Espinosa, Nicholas Coupe, Neera Maroo, Leticia Campo, Mark Middleton, Pippa Corrie, Xiaowei Xu dan Giorgos Karakousis.


Diposting Oleh : https://totohk.co/

About the author