Tes yang Lebih Baik untuk Penargetan Tumor Terapi CAR-T

Tes yang Lebih Baik untuk Penargetan Tumor Terapi CAR-T


Newswise – 06 NOVEMBER 2020, NEW YORK – Ilmuwan Ludwig Cancer Research telah mengembangkan metode untuk secara signifikan meningkatkan evaluasi praklinis terapi sel T chimeric antigen-receptor (CAR), di mana sel T sistem kekebalan diekstraksi dari pasien, direkayasa untuk menargetkan molekul terkait tumor tertentu dan kemudian ditanam dan diinfuskan kembali untuk pengobatan kanker. Diterbitkan di Jurnal Kedokteran Eksperimental, studi tersebut juga melaporkan konstruksi dan evaluasi sel CAR-T yang direkayasa bersama dan menerapkan metode untuk memeriksa efeknya pada tumor pada model tikus dari kanker kulit melanoma.

Meskipun terapi CAR-T telah disetujui untuk kanker darah, penerapannya pada tumor padat terbukti menantang. Ini sebagian karena lingkungan mikro yang kompleks dari tumor padat meredam respons imun dalam berbagai cara, paling tidak melalui perekrutan berbagai sel imun penekan.

“Sebagian besar studi tentang terapi CAR-T telah dilakukan dengan menggunakan sel T manusia pada tikus yang tidak memiliki sistem kekebalan mereka sendiri — karena jika mereka memilikinya, itu akan menyerang sel CAR-T manusia,” kata Melita Irving, seorang peneliti di Institut Ludwig untuk Penelitian Kanker Cabang Lausanne yang memimpin penelitian dengan Direktur Ludwig Lausanne George Coukos. “Tetapi lingkungan mikro tumor dapat berdampak besar pada produk sel T Anda, jadi kami sangat tertarik untuk melakukan penelitian menggunakan sel T tikus yang direkayasa pada tikus yang imunokompeten. Ini memungkinkan kami untuk mengamati interaksi dinamis antara sistem kekebalan dan sel CAR-T yang kami transfer. “

Masalahnya adalah bahwa sel T tikus sulit untuk direkayasa dan berkembang secara optimal dalam kultur dalam jumlah yang dibutuhkan untuk memodelkan terapi sel CAR-T secara ketat. Untuk studi saat ini, tim Ludwig Lausanne pertama kali mengembangkan protokol untuk mengatasi kesulitan tersebut. Ini melibatkan, antara lain, penggunaan berurutan dari tiga molekul pensinyalan kekebalan yang dikenal sebagai interleukin (IL-2, 7 dan 15) dalam budidaya dan perluasan sel T yang direkayasa.

Mereka menunjukkan bahwa sel CAR-T yang dibudidayakan menggunakan protokol diaktifkan secara nyata saat terkena targetnya. Sel-sel tersebut juga menunjukkan tanda-tanda menjadi lebih muda dan memiliki fitur molekuler yang sama dengan sel T memori yang tumbuh dengan cepat ketika distimulasi oleh targetnya.

“Ini berarti bahwa ketika Anda mentransfer sel-sel ini, mereka adalah sel yang sangat kuat dan dapat berkembang dengan cepat untuk mengendalikan tumor,” kata Irving.

Irving, Coukos, dan rekannya kemudian merekayasa sel T tikus mereka yang dibudidayakan untuk mengekspresikan bersama, bersama dengan reseptor antigen khimerik, protein IL-15 — yang mendorong pembentukan sel T memori. Mereka kemudian memeriksa kemanjuran sel CAR-T “generasi keempat” (4G) ini terhadap model melanoma tikus dan membandingkan aktivitasnya dengan aktivitas sel CAR-T tikus biasa yang dihasilkan menggunakan protokol baru.

“Kami melihat pengendalian tumor yang lebih baik dengan IL-15 yang mengekspresikan sel CAR-T dan proliferasi dan persistensi yang lebih baik dari sel CAR-T itu sendiri,” kata Irving. Sel CAR-T 4G juga kurang rentan terhadap kematian sel terprogram dan mengekspresikan tingkat yang lebih rendah dari protein permukaan sel bernama PD-1, yang mendorong bunuh diri sel T.

Analisis mereka mengungkapkan bahwa sel 4G CAR-T tidak hanya membunuh sel kanker dengan lebih efisien. Mereka juga memprogram ulang lingkungan mikro tumor untuk meningkatkan pembunuhan tersebut. Penggunaannya menghasilkan aktivasi sel pembunuh alami — yang menargetkan sel kanker — di lingkungan mikro tumor, dan penurunan tajam dalam makrofag M2, yang menekan respons imun anti tumor dan mendukung pertumbuhan tumor.

“Kami berharap publikasi protokol ini akan membantu komunitas rekayasa sel T secara umum dan memungkinkan evaluasi praklinis yang lebih kuat dari terapi sel T,” kata Irving.

Studi ini didukung oleh Ludwig Cancer Research, European Research Council, Biltema Foundation dan Oncosuisse.

Selain jabatannya di Ludwig, George Coukos memimpin Departemen Onkologi di Rumah Sakit Universitas Lausanne (CHUV-UNIL) dan memimpin bersama Pusat Kanker Swiss, Léman. Melita Irving juga merupakan ketua kelompok di departemen onkologi, UNIL CHUV.

# # #

Tentang Ludwig Cancer Research

Ludwig Cancer Research adalah jaringan kolaboratif internasional dari para ilmuwan terkenal yang telah memelopori penelitian kanker dan penemuan penting selama hampir 50 tahun. Ludwig menggabungkan ilmu pengetahuan dasar dengan kemampuan menerjemahkan penemuannya dan melakukan uji klinis untuk mempercepat pengembangan diagnostik dan terapi kanker baru. Sejak 1971, Ludwig telah menginvestasikan $ 2,7 miliar dalam sains yang mengubah hidup melalui Institut Penelitian Kanker nirlaba Ludwig dan enam Ludwig Center yang berbasis di AS. Untuk mempelajari lebih lanjut, kunjungi www.ludwigcancerresearch.org.


Diposting Oleh : https://totohk.co/

About the author