Studi Menunjukkan Hilangnya Fungsi Gen PLD1 Akibat Penyakit Jantung Bawaan

Studi Menunjukkan Hilangnya Fungsi Gen PLD1 Akibat Penyakit Jantung Bawaan


Newswise – STONY BROOK, NY, 1 Maret 2021 – Sebuah tim peneliti yang dipimpin oleh Michael Frohman, MD, PhD, dari Stony Brook University, telah mengidentifikasi penyebab penting penyakit jantung bawaan. Mereka menemukan bahwa hilangnya fungsi tertentu pada gen PLD1 (Phospholipase D1) menyebabkan cacat katup jantung sisi kanan bawaan dan kardiomiopati neonatal. Penemuan mereka dirinci dalam makalah yang diterbitkan di awal online Jurnal Investigasi Klinis.

Penyakit jantung bawaan adalah jenis cacat lahir yang paling umum, terhitung sepertiga dari semua kelainan bawaan dengan kejadian di seluruh dunia tujuh per seribu kelahiran. Mayoritas dari cacat tersebut termasuk kelainan pembentukan katup. Penyakit jantung kongenital sisi kanan mencakup kelainan katup paru dan trikuspid.

Lebih dari 25 tahun yang lalu, laboratorium Dr. Frohman mengkloning gen PLD1 dan sejak itu mempelajari peran fisiologisnya, serta potensi untuk mengembangkan obat yang menghambat aktivitas PLD1 untuk mengobati gangguan trombotik dan kanker. Penelitian mereka saat ini mengungkapkan bahwa hilangnya fungsi PLD1 secara resesif menyebabkan kelainan jantung bawaan.

“PLD1 adalah enzim yang membelah lipid spesifik yang ditemukan di semua sel untuk menghasilkan sinyal yang mengubah perilaku sel saat dirangsang oleh hormon, neurotransmitter, dan faktor pertumbuhan. Banyak kelompok penelitian telah bekerja selama seperempat abad terakhir untuk menentukan bagaimana PLD1 membantu sel berkomunikasi satu sama lain, ”kata Dr. Frohman, rekan penulis senior makalah, Ketua Departemen Ilmu Farmakologi di Sekolah Kedokteran Renaissance, dan Profesor Terhormat SUNY.

Ia menjelaskan, penyakit jantung bawaan yang disebabkan oleh hilangnya fungsi PLD1 umumnya menyebabkan kesalahan perkembangan katup jantung di sisi kanan jantung dan terkadang ventrikel kanan. Perkembangan jantung yang tidak tepat ini terkadang mencegah kelahiran hidup, dan dalam banyak kasus lain sejauh ini, bayi yang baru lahir tidak akan bertahan hidup tanpa pembedahan atau penanganan obat.

Penelitian tentang PLD1 dan mutasi yang terkait dengan penyakit jantung bawaan melibatkan 56 peneliti di seluruh dunia, dengan penulis utama adalah Najim Lahrouchi, MD, seorang dokter-ilmuwan di Universitas Amsterdam; dan mentornya, Connie Bezzina, PhD, yang memimpin penelitian bersama Dr. Frohman.

Tim menggunakan pengurutan seluruh exome pada 2.718 kasus penyakit jantung bawaan dan pendekatan lain untuk mengidentifikasi 30 pasien dari 21 keluarga yang tidak terkait dari keturunan yang berbeda dengan gen PLD1 yang berubah pada kedua kromosom yang sebagian besar mengalami kelainan katup jantung bawaan. Penyelidikan juga menunjukkan bahwa penghambatan PLD1 menurunkan transisi mesenkim endotel, langkah awal penting dalam perkembangan embrio katup pada sekitar minggu ketujuh kehamilan.

Salah satu mutasi yang ditemukan pada PLD1 berada pada tingkat yang cukup tinggi (2 persen) pada orang Yahudi Ashkenazi sehingga mutasi tersebut kemungkinan besar dapat dimasukkan ke dalam pengujian genetik prenatal.

Di Stony Brook, seorang mahasiswa pascasarjana di lab Frohman, Christian Salazar, menguji fungsi protein PLD1 mutan dan menemukan bahwa hampir semuanya telah kehilangan aktivitas biokimia karena mutasi. Forrest Bowling, seorang mahasiswa pascasarjana di lab Airola di Departemen Biokimia dan Biologi Sel, mengidentifikasi lokasi mutasi pada struktur tiga dimensi PLD1. Struktur, ditentukan oleh Bowling dan Michael Airola bekerja sama dengan Dr. Frohman dan Salazar, diterbitkan di Biologi Kimia Alam. Penempatan pada struktur protein memberikan wawasan rinci tentang mengapa mutasi menyebabkan enzim PLD1 menjadi tidak berfungsi.

Secara keseluruhan, penelitian ini memberikan pemahaman yang lebih baik tentang mekanisme penyakit dan ekspresi fenotipik yang terkait dengan hilangnya fungsi PLD1, khususnya yang berkaitan dengan penyakit jantung bawaan. Dr. Frohman mengatakan bahwa penelitian di masa depan akan berfokus pada peningkatan pemahaman tentang peran PLD1 dalam pengembangan katup jantung dan pada pengembangan berkelanjutan sumber daya klinis untuk keluarga dengan atau berisiko memiliki anak yang terkena dampak.

###


Diposting Oleh : https://totohk.co/

About the author