Protein yang terlibat dalam menghilangkan penumpukan Alzheimer terkait dengan ritme sirkadian

Protein yang terlibat dalam menghilangkan penumpukan Alzheimer terkait dengan ritme sirkadian


Newswise – Fraktur tidur, kantuk di siang hari, dan tanda-tanda gangguan ritme sirkadian lainnya adalah keluhan umum penderita penyakit Alzheimer, dan masalahnya hanya akan bertambah buruk seiring perkembangan penyakit. Tetapi alasan hubungan antara Alzheimer dan disfungsi sirkadian tidak dipahami dengan baik.

Para peneliti di Fakultas Kedokteran Universitas Washington di St Louis mengatakan bahwa petunjuk mungkin terletak pada protein otak YKL-40. Dalam sebuah penelitian yang diterbitkan 16 Desember di Science Translational Medicine, para peneliti melaporkan bahwa YKL-40 diatur oleh gen jam dan terlibat dalam membersihkan penumpukan protein Alzheimer yang berpotensi beracun di otak. Selain itu, pasien Alzheimer yang membawa varian genetik yang mengurangi tingkat YKL-40 mempertahankan kemampuan kognitif mereka lebih lama daripada orang yang tidak memiliki varian tersebut, para ilmuwan menemukan.

Temuan menunjukkan bahwa YKL-40 adalah kemungkinan hubungan antara disfungsi ritme sirkadian dan Alzheimer, dan bahwa terapi yang menargetkan protein dapat memperlambat perjalanan penyakit.

“Jika jam sirkadian Anda tidak tepat selama bertahun-tahun – Anda secara rutin menderita gangguan tidur di malam hari dan tidur siang di siang hari – efek kumulatif dari disregulasi kronis dapat memengaruhi jalur inflamasi sehingga Anda menumpuk lebih banyak plak amiloid,” kata penulis senior Erik Musiek, MD, PhD, seorang profesor neurologi. Plak amiloid di otak adalah salah satu tanda awal penyakit Alzheimer. “Kami berharap pemahaman yang lebih baik tentang bagaimana jam sirkadian memengaruhi YKL-40 dapat mengarah pada strategi baru untuk mengurangi amiloid di otak.”

Ritme harian kita diatur oleh jam utama di otak yang digerakkan oleh siklus siang dan malam. Setiap sel juga memiliki jam internalnya sendiri, dipatok ke jam master. Serangkaian proses biologis yang sangat luas – mulai dari penyerapan gula hingga suhu tubuh hingga respons kekebalan dan peradangan – bervariasi menurut waktu.

Meskipun disfungsi sirkadian mempengaruhi banyak aspek kesehatan dan penyakit, gangguan ini paling mudah dideteksi sebagai gangguan tidur, seperti sulit tidur atau tertidur di malam hari dan peningkatan rasa kantuk di siang hari. Masalah seperti itu biasa terjadi pada orang dengan Alzheimer, bahkan pada tahap paling awal penyakit, ketika plak amiloid mulai terbentuk tetapi gejala kognitif belum muncul.

Musiek, yang karyanya telah lama berfokus pada hubungan antara ritme sirkadian dan penyakit neurodegeneratif seperti Alzheimer, sedang melakukan penyaringan untuk gen yang diatur oleh jam sirkadian ketika satu gen tertentu menarik perhatiannya.

“Gen untuk YKL-40 muncul karena sangat diatur oleh gen jam,” kata Musiek. “Itu sangat menarik karena ini adalah penanda biologis yang terkenal untuk Alzheimer.”

Sekitar satu dekade yang lalu, David Holtzman, MD, Profesor Andrew B. dan Gretchen P. Jones dan kepala Departemen Neurologi, dan Anne Fagan, PhD, seorang profesor neurologi, menemukan bahwa tingkat tinggi YKL-40 di serebrospinal cairan adalah tanda Alzheimer. Penelitian selanjutnya oleh Fagan dan yang lainnya mengungkapkan bahwa tingkat YKL-40 meningkat seiring dengan penuaan normal dan seiring perkembangan Alzheimer.

Musiek, penulis pertama Brian V. Lananna, PhD, kemudian seorang mahasiswa pascasarjana, dan rekan-rekannya berangkat untuk mengeksplorasi hubungan antara jam sirkadian, YKL-40 dan Alzheimer. Penyakit ini ditandai dengan peradangan kronis, sehingga para peneliti menyelidiki bagaimana ada atau tidak adanya gen kunci sirkadian yang mempengaruhi sel-sel otak non-neuronal dalam kondisi peradangan. Mereka menemukan bahwa jam menentukan berapa banyak YKL-40 dibuat.

“Jika Anda mengalami peradangan di pagi hari, Anda mungkin mendapatkan banyak YKL-40; Jika Anda mengalami peradangan di malam hari, saat jam berada di fase yang berbeda, Anda mungkin mendapatkan lebih sedikit YKL-40, ”kata Musiek.

Kemudian, mereka mengambil model tikus Alzheimer yang rentan mengembangkan plak amiloid dan menyilangkannya dengan tikus yang dimodifikasi secara genetik yang tidak memiliki gen untuk YKL-40, atau dengan tikus yang tidak dimodifikasi untuk perbandingan. Begitu tikus berusia delapan bulan – lebih tua, menurut standar tikus – para peneliti memeriksa otak hewan. Tikus yang rentan amiloid tanpa YKL-40 memiliki sekitar setengah dari jumlah amiloid yang membawa gen tersebut. Plak amiloid biasanya dikelilingi oleh sel-sel kekebalan yang disebut mikroglia yang membantu mencegah penyebaran plak. Pada tikus yang kekurangan YKL-40, mikroglia lebih banyak dan lebih prima untuk mengkonsumsi dan menghilangkan amiloid.

“Protein YKL-40 ini kemungkinan berfungsi sebagai modulator tingkat aktivasi mikroglial di otak,” kata Musiek. “Ketika Anda menghilangkan protein, mikroglia tampak lebih aktif untuk memakan amiloid. Itu hal yang halus, perubahan dalam sistem, tetapi tampaknya cukup untuk secara substansial mengurangi total beban amiloid. ”

Ini cocok dengan data dari studi pada manusia. Rekan penulis Carlos Cruchaga, PhD, seorang profesor psikiatri, genetika dan neurologi, menganalisis data genetik dari 778 orang yang berpartisipasi dalam studi penuaan dan demensia di Universitas Charles F. dan Pusat Penelitian Penyakit Alzheimer Joanne Knight. Sekitar seperempat (26%) dari mereka membawa varian genetik yang mengurangi kadar YKL-40. Keterampilan kognitif menurun 16% lebih lambat pada orang-orang dengan varian tersebut.

“Orang telah mengukur YKL-40 dalam cairan tulang belakang selama beberapa tahun, tapi kami tidak pernah yakin fungsinya, apakah itu baik atau buruk,” kata Musiek. “Data kami menunjukkan bahwa pada Alzheimer, itu buruk. Orang yang memiliki lebih sedikit akan lebih baik. Jika Anda dapat merancang terapi untuk menurunkan YKL-40, ini dapat membantu mikroglia menghilangkan lebih banyak amiloid dan mungkin memperlambat perkembangan penyakit. ”


Diposting Oleh : https://totohk.co/

About the author