Cedera Ginjal Akut di antara orang Afrika-Amerika dengan Ciri dan Penyakit Sel Sabit

Peneliti CHOP Membalik Gangguan Limfatik Parah pada Pasien dengan Sindrom Noonan dengan Menargetkan Jalur Genetik


Newswise – Philadelphia, 20 November 2020—Para peneliti di Rumah Sakit Anak Philadelphia (CHOP) telah menyelesaikan kelainan limfatik yang parah pada seorang gadis dengan Sindrom Noonan yang menyebabkan perdarahan saluran cerna bagian atas, penumpukan cairan di sekitar paru-paru, dan banyak operasi yang tidak dapat mengatasi gejalanya. Dengan mengidentifikasi mutasi genetik di sepanjang jalur yang terkait dengan pengembangan dan fungsi pembuluh limfatik, tim peneliti dapat menargetkan jalur tersebut menggunakan obat yang ada yang telah mereka gunakan dalam kasus sebelumnya untuk merombak sistem limfatik pasien.

Studi kasus, yang dipublikasikan hari ini di Pediatri, menjelaskan resolusi gejala pasien dalam tiga bulan saat menggunakan pengobatan.

“Studi ini cukup signifikan,” kata penulis pertama Yoav Dori, MD, PhD, Direktur Jill dan Mark Fishman Center for Lymphatic Disorders di CHOP. “Menghambat jalur ini tampaknya memiliki efek luas pada sistem limfatik. Bagaimana proses ini terjadi tidak sepenuhnya dipahami, tetapi luar biasa dalam kecepatan dan luasnya. Ini memberi kami banyak harapan untuk merawat pasien lain dengan mutasi genetik di sepanjang jalur yang sama ini di masa depan. “

Pasien yang dijelaskan di koran, Maria, pertama kali datang ke CHOP ketika dia berusia 14 tahun, setelah mengalami anemia parah akibat pendarahan saluran cerna bagian atas, serta gejala lain termasuk penumpukan cairan di rongga sekitar paru-parunya, kelelahan kronis, pubertas tertunda , dan kesulitan menambah berat badan. Maria dilahirkan dengan Sindrom Noonan, kelainan genetik yang mencegah perkembangan normal di berbagai bagian tubuh dan sering mengakibatkan perawakan pendek, cacat jantung, dan masalah fisik lainnya, termasuk sistem limfatik yang tidak normal. Meskipun terapi medis agresif di tempat lain, Maria terus mengalami pendarahan internal, dan dia menjalani banyak transfusi darah untuk mencoba menstabilkan kesehatannya.

Dalam dua hari setelah dipindahkan ke CHOP, tim limfatik, yang dipimpin oleh Dori, menentukan Maria memiliki banyak kelainan limfatik, yang menyebabkan perdarahan internal dan masalah paru-paru, jadi mereka menjadwalkan intervensi pertama Maria, prosedur embolisasi limfatik yang akan menutup pembuluh yang bocor. di ususnya.

Namun, dalam dua bulan prosedur, pendarahan saluran cerna Maria kambuh. Selama 8 bulan berikutnya, dia menjalani dua prosedur tambahan, serta prosedur kauterisasi untuk menutup beberapa pembuluh darah di ususnya, tetapi manfaat dari setiap prosedur hanya berlangsung sekitar tiga bulan sebelum pendarahan dan gejalanya kembali.

Berdasarkan seluruh pengurutan exome yang dilakukan di CHOP’s Center for Applied Genomics, tim peneliti mengetahui bahwa Maria memiliki mutasi genetik di SOS1 gen, yang beroperasi di sepanjang jalur RAS-MAPK. Jalur ini melibatkan mitogen-activated protein kinase (MEK), dan mutasi Maria menyebabkan kelebihan produksi MEK, yang mengakibatkan proliferasi pembuluh limfatiknya yang tidak terkendali.

Tim peneliti sebelumnya telah menggunakan penghambat MEK pada pasien lain dengan kelainan limfatik parah dengan keberhasilan besar. Pasien itu mengalami mutasi pada API PENYUCIAN gen, yang juga berada di jalur RAS-MAPK. Dalam beberapa bulan setelah memulai pengobatan dengan trametinib, penghambat MEK, pasien melihat gejala yang sembuh dan sistem limfatiknya membaik.

Mengingat bahwa SOS1 beroperasi di jalur yang sama seperti API PENYUCIAN, Jean Belasco, MD, seorang ahli onkologi di Pusat Kanker CHOP yang ikut memimpin penelitian, mengajukan permohonan penggunaan obat secara welas asih dalam kasus Maria, mengingat kurangnya pilihan pengobatan lain.

“Keberhasilan trametinib pada pasien lain dengan mutasi pada jalur RAS-MAPK mendorong kami untuk mencoba pendekatan ini, karena prosedur dan terapi lain tetap tidak berhasil,” kata Belasco. “Meskipun kita masih dalam tahap awal dari jenis pengobatan yang dipersonalisasi ini, harapannya adalah dengan melihat mutasi pasien, kita dapat menemukan lebih banyak obat dan perawatan yang lebih baik untuk pasien dengan penyakit genetik.”

Dalam tiga bulan setelah memulai pengobatan, tanda-tanda vital Maria menjadi stabil. Pendarahannya berhenti, elektrolit, hemoglobin, dan kadar albuminnya kembali normal, dan berat badannya mulai bertambah. Ibu Maria memperhatikan bahwa Maria tidak mengalami masa-masa kelelahan lagi, dan pucatnya membaik.

“Dia terlihat lebih baik dari sebelumnya,” kata ibunya. “Dia terlihat seperti remaja normal. Ini seperti siang dan malam. Dia juga jauh lebih bahagia. Saya pikir dia tahu jauh di lubuk hatinya dia sedang sekarat. Obat itu memberinya harapan. “

Hakon Hakonarson, Direktur Center for Applied Genomics dan rekan penulis makalah, mengatakan bahwa meskipun Maria SOS1 mutasi jelas berbeda dari API PENYUCIAN mutasi terlihat pada pasien lain, obat itu sama efektifnya karena menargetkan dan menghalangi fungsi MEK. Dia menyamakan skenario tersebut dengan jalur di mana 15 peristiwa perlu terjadi agar sel berfungsi. Maria SOS1 mutasi mungkin terjadi pada langkah sembilan, sedangkan API PENYUCIAN mutasi mungkin terjadi pada langkah ketiga, tetapi kedua gen berada pada rantai yang pada akhirnya melewati terowongan yang mengarah pada fosforilasi dan aktivitas MEK yang berlebihan. Karena kedua mutasi itu disebut mutasi fungsi, MEK – dan dengan demikian aktivitas limfatik – diekspresikan secara berlebihan pada kedua pasien. Penghambat MEK mengerem sistem dalam keadaan overdrive.

“Kemajuan luar biasa dalam genetika telah memungkinkan kami untuk mengungkap mutasi ini dan mengelompokkannya ke dalam jalur selektif dan menentukan terapi efektif berdasarkan mutasi genetik dengan presisi sangat tinggi,” kata Hakonarson. “Tidak ada yang bisa menduga bahwa obat ini akan berhasil untuk Maria tanpa mengetahui genetika yang mendasarinya. Penemuan ini sangat penting karena Sindrom Noonan memiliki populasi pasien terbesar dengan perubahan sinyal MEK. Tidak semua pasien Noonan akan mengalami mutasi yang menanggapi terapi ini, tetapi sebagian besar dari mereka akan mengalami mutasi. “

Dia menambahkan bahwa pengobatan juga dapat bermanfaat bagi pasien dengan cacat genetik lainnya, meskipun ia mencatat penggunaan obat yang sedang berlangsung dapat mengobati gejala yang disebabkan oleh mutasi ini, tetapi tidak memperbaiki gen atau menyembuhkan kondisi yang mendasarinya.

“Penghambatan MEK berpotensi memiliki efek signifikan pada sistem organ lain yang dipengaruhi oleh cacat gen RAS-MAPK, seperti jantung, mata, kulit dan sistem koagulasi,” kata Hakonarson.

Hakonarson juga merupakan bagian dari Program Anomali Vaskular Komprehensif CHOP (CVAP), Program Perbatasan CHOP yang menggunakan genomik canggih dan strategi penelitian yang dipersonalisasi untuk menentukan penyebab kondisi vaskular yang kompleks dan mengidentifikasi terapi yang ditargetkan. Program ini bekerja sama dengan Program Perbatasan Intervensi dan Pencitraan Limfatik, yang dipimpin oleh Dori. Program Perbatasan CHOP melakukan penelitian mutakhir yang diterjemahkan menjadi perawatan klinis tingkat lanjut. CVAP, khususnya, mengacu pada kapasitas penelitian klinis dan genom yang luas dalam Pusat Kanker dan Pusat Genomik Terapan.

Bahkan dengan keberhasilan pengobatan terobosan yang dipelopori oleh program-program ini, tidak sepenuhnya jelas mengapa penghambat MEK tidak hanya mengatasi gejala pasien tetapi juga merombak sistem limfatik mereka sepenuhnya. Hakonarson mengatakan salah satu kemungkinannya adalah ketika gen yang bermutasi menyebabkan pertumbuhan sistem limfatik yang tidak terkendali, pembuluh tubuh mengeluarkan cairan di mana-mana di dalam tubuh. Saat Anda menghentikan pertumbuhan yang tidak diatur, mekanisme homeostatis lain yang menyeimbangkan sistem mulai berlaku, sehingga sel yang terlalu reaktif yang tumbuh di luar kendali mati dan digantikan oleh sel normal yang secara bertahap membangun sistem limfatik.

Apa pun mekanismenya, ibu Maria mengatakan putrinya tidak ragu menjadi pasien pertama dengan Sindrom Noonan yang mencoba pengobatan ini untuk menyelesaikan masalah limfatik.

“Maria melihat nilainya sejak awal,” katanya. “Dia melihat nilainya untuk dirinya sendiri, tapi dia juga memikirkan anak-anak Noonan lainnya, beberapa di antaranya telah meninggal karena masalah limfatik. Dia bersedia dan bersemangat. “

Dori dkk. “Gangguan Limfatik Parah yang Diatasi dengan Penghambatan MEK pada Pasien Noonan dengan Mutasi SOS1”, Pediatri, diterbitkan online 20 November 2020, doi: 10.1542 / 2020-000123

#

Tentang Rumah Sakit Anak Philadelphia: Rumah Sakit Anak Philadelphia didirikan pada tahun 1855 sebagai rumah sakit anak pertama di negara itu. Melalui komitmen jangka panjangnya untuk menyediakan perawatan pasien yang luar biasa, melatih generasi baru profesional perawatan kesehatan anak, dan mempelopori prakarsa penelitian besar, Rumah Sakit Anak telah memupuk banyak penemuan yang bermanfaat bagi anak-anak di seluruh dunia. Program penelitian pediatriknya termasuk yang terbesar di negara ini. Selain itu, perawatan unik yang berpusat pada keluarga dan program layanan publiknya telah membawa pengakuan rumah sakit dengan 564 tempat tidur sebagai pembela terkemuka untuk anak-anak dan remaja. Untuk informasi lebih lanjut, kunjungi http://www.chop.edu


Diposting Oleh : https://totohk.co/

About the author