Neutron menyelidiki perilaku molekuler dari kandidat obat COVID-19 yang diusulkan

Neutron menyelidiki perilaku molekuler dari kandidat obat COVID-19 yang diusulkan


Newswise – Saat komunitas ilmiah terus meneliti virus corona baru, para ahli mengembangkan obat baru dan menggunakan kembali obat yang sudah ada dengan harapan dapat mengidentifikasi kandidat yang menjanjikan untuk mengobati gejala COVID-19.

Para ilmuwan dapat menganalisis dinamika molekuler molekul obat untuk lebih memahami interaksinya dengan protein target dalam sel manusia dan potensinya untuk mengobati penyakit tertentu. Banyak penelitian yang meneliti molekul obat dalam bentuk bubuk yang kering, tetapi sedikit yang diketahui tentang bagaimana molekul tersebut berperilaku dalam lingkungan yang terhidrasi, yang merupakan karakteristik sel manusia.

Dengan menggunakan eksperimen neutron dan simulasi komputer, tim peneliti dari Laboratorium Nasional Oak Ridge (ORNL) Departemen Energi (DOE) menyelidiki bagaimana beberapa obat ini berperilaku pada skala molekuler saat terkena air. Para ilmuwan melakukan penelitian ini menggunakan instrumen hamburan neutron di ORNL Spallation Neutron Source (SNS).

Mereka menemukan bahwa bagian-bagian tertentu dari molekul dapat bergerak lebih mudah setelah terhidrasi. Faktor ini dapat mempengaruhi seberapa efisien obat mengambil bentuk yang terkait dengan fungsi biologis yang berbeda, seperti mengikat protein target dan menghambat aktivitas virus. Hasil dari proyek ini, yang sekarang diterbitkan di ACS Omega dan Journal of Physical Chemistry Letters, dapat membantu para ahli memahami mekanisme dimana molekul obat memiliki potensi untuk mengurangi dampak infeksi virus.

“Tubuh manusia kira-kira 60 persen adalah air. Ketika obat-obatan berada dalam tubuh kita dan berinteraksi dengan molekul air, mereka tidak akan bergerak sama seperti ketika berada dalam keadaan kristal, ”kata Matthew Stone, ilmuwan instrumen ORNL yang terlibat dalam penelitian ini. “Memiliki pemahaman mendasar tentang bagaimana obat dapat bekerja dalam tubuh manusia dapat membantu para ilmuwan menentukan molekul mana yang efektif melawan virus.”

Studi tersebut menganalisis tiga molekul: remdesivir, obat antivirus yang dikembangkan untuk mengobati penyakit virus Ebola; deksametason, steroid yang biasa digunakan untuk kondisi autoimun dan peradangan; dan hydroxychloroquine, obat imunosupresan yang dibuat untuk mencegah dan mengobati malaria. Pekerjaan awal tim berfokus pada hydroxychloroquine, ketika sedang diselidiki sebagai pengobatan COVID-19, tetapi ketika kandidat baru diidentifikasi oleh komunitas medis, proyek bergeser ke mempelajari remdesivir dan deksametason.

Tim secara khusus memeriksa gugus metil molekul obat, yang merupakan gugus fungsi yang terdiri dari satu atom karbon pusat dan tiga atom hidrogen bercabang. Gugus metil sering dimasukkan dalam molekul obat karena secara signifikan dapat meningkatkan potensi obat, sebuah fenomena yang dikenal sebagai efek metil ajaib. Beberapa ilmuwan percaya peningkatan ini terjadi karena gugus metil dapat memengaruhi bagaimana obat mengikat protein target, larut dalam cairan, dan dipecah oleh enzim.

Menggunakan spektrometer BASIS, VISION, SEQUOIA, dan CNCS di SNS, para peneliti mengukur dinamika gugus metil dalam sampel obat kering dan berbagai macam obat terhidrasi. Setiap instrumen memberikan pandangan unik tentang bagaimana molekul bergetar atau berubah bentuk dan berapa banyak energi yang dibutuhkan gerakan ini. Menggabungkan kumpulan data yang berbeda ini memungkinkan tim untuk membangun gambaran komprehensif tentang bagaimana molekul obat ini berperilaku.

“Dengan menggunakan spektroskopi, kita dapat melihat bagaimana atom bergerak dalam suatu material. Dengan teknik ini, kami mencoba membantu membangun perpustakaan tentang bagaimana molekul obat ini bekerja pada skala atom, ”kata ilmuwan instrumen ORNL dan rekan penulis studi Timmy Ramirez-Cuesta.

Neutron secara unik cocok untuk penelitian ini karena mereka berinteraksi kuat dengan unsur-unsur ringan seperti hidrogen, yang melimpah dalam molekul obat, dan tingkat energinya bisa serupa dengan energi atom yang bergerak. Kesamaan ini memungkinkan neutron untuk mendeteksi energi yang terkait dengan getaran dan rotasi atom halus dengan tingkat akurasi yang tinggi. “SNS sangat berguna karena instrumen fasilitas memiliki spesialisasi unik yang mencakup rentang energi yang berbeda,” kata Stone.

Para peneliti kemudian mengandalkan pemodelan komputer untuk menghubungkan gerakan molekuler tertentu ke puncak energi tertentu dalam data mereka, seperti mengidentifikasi alat musik yang berbeda saat mendengarkan lagu.

“Saat Anda mengukur tingkat energi dari gerakan molekuler, pada awalnya Anda tidak tahu persis gerakan spesifik apa yang menyebabkan puncak energi. Namun, kami dapat mensimulasikan gerakan molekuler dalam model dan menghitung energi yang dibutuhkan untuk terjadinya gerakan tertentu, ”kata Yongqiang Cheng, ilmuwan instrumen ORNL yang terlibat dalam penelitian ini. “Dengan menyelaraskan puncak energi yang disimulasikan dengan puncak energi yang diukur, Anda dapat lebih memahami bagaimana sebuah molekul bergerak.”

Hasil penelitian menunjukkan bahwa memaparkan obat ke air menyebabkan molekul menjadi lebih tidak teratur, mirip dengan bagaimana gula batu mulai larut saat basah. Para peneliti menemukan bahwa, ketika molekul obat menjadi lebih tidak teratur akibat hidrasi, gugus metil membutuhkan lebih sedikit energi untuk berputar.

“Memperkenalkan sampel obat ke air sering menyebabkan bahan menjadi lebih tidak teratur dalam penelitian kami, dan dalam keadaan tidak teratur ini, kelompok metil dapat bergerak lebih mudah di antara konfigurasi,” kata ilmuwan instrumen ORNL Alexander Kolesnikov dan rekan penulis studi.

Penemuan ini menunjukkan bahwa menganalisis kandidat obat dalam keadaan tidak teratur akibat hidrasi dapat menawarkan lebih banyak wawasan tentang dinamika molekul obat dalam tubuh manusia.

“Banyak ilmuwan mempelajari struktur kristal obat yang berbeda untuk lebih memahami bagaimana fungsinya, tetapi kami menemukan, pada kenyataannya, molekul ini dapat berperilaku sangat berbeda,” kata Eugene Mamontov, ilmuwan instrumen ORNL dan penulis terkait dari studi yang dipublikasikan.

Tentu saja, gugus metil hanyalah satu bagian dari molekul obat ini, dan diperlukan lebih banyak penelitian untuk lebih memahami bagaimana obat ini dapat bekerja dalam sel manusia. Selain itu, untuk mendapatkan wawasan lebih jauh tentang potensi obat ini, para ilmuwan juga perlu mempelajari bagaimana gerakan molekuler mereka berubah saat berinteraksi dengan protein target.

Langkah tim peneliti selanjutnya termasuk memeriksa kandidat terapeutik lain yang telah menunjukkan potensi sebagai pengobatan COVID-19.

“Ini adalah proyek yang terus berkembang, tetapi tujuan utama kami adalah menggunakan keahlian spektroskopi yang kuat di ORNL untuk membantu para ilmuwan mempelajari lebih lanjut tentang molekul obat ini dan selangkah lebih dekat untuk menemukan solusi yang efektif untuk mengobati penyakit ini,” kata Cheng.

Selain Stone, Ramirez-Cuesta, Cheng, Kolesnikov, dan Mamontov, tim tersebut termasuk ilmuwan instrumen ORNL Luke Daemen, Daniel Pajerowski, dan Andrey Podlesnyak serta Clifford G. Shull Fellow Matthew Ryder. Eksperimen neutron dilakukan oleh Mamontov untuk BASIS, Ramirez-Cuesta dan Daemen untuk VISION, Stone dan Kolesnikov untuk SEQUOIA, serta Pajerowski dan Podlesnyak untuk CNCS. Simulasi komputer dilakukan oleh Cheng dan Ryder.

Karya ini menggunakan sumber daya komputasi yang didanai oleh ORNL Laboratory Directed Research and Development program dan National Energy Research Scientific Computer Center (NERSC).

SNS dan NERSC adalah DOE Office of Science User Facilities. ORNL dikelola oleh UT-Battelle LLC untuk DOE’s Office of Science, pendukung terbesar penelitian dasar dalam ilmu fisika di Amerika Serikat. Kantor Sains DOE sedang bekerja untuk mengatasi beberapa tantangan paling mendesak di zaman kita. Untuk informasi lebih lanjut, silakan kunjungi https://www.energy.gov/science/.—oleh Olivia Trani


Diposting Oleh : https://singaporeprize.co/

About the author