Cedera Ginjal Akut di antara orang Afrika-Amerika dengan Ciri dan Penyakit Sel Sabit

Metabolisme ‘Rewiring’ dalam sel penghasil insulin dapat membantu pengobatan diabetes tipe 2


Newswise – MADISON, Wis – Para peneliti telah menemukan cara yang sebelumnya tidak diketahui bahwa sel pankreas memutuskan berapa banyak insulin yang akan disekresikan. Ini bisa memberikan target baru yang menjanjikan untuk mengembangkan obat untuk meningkatkan produksi insulin pada penderita diabetes tipe 2.

Dalam sepasang makalah yang baru-baru ini diterbitkan di Metabolisme Sel, para ilmuwan dari University of Wisconsin-Madison dan rekan mereka menunjukkan enzim yang diabaikan yang dikenal sebagai piruvat kinase sebagai cara utama sel beta pankreas merasakan kadar gula dan melepaskan jumlah insulin yang sesuai.

Dari beberapa percobaan bukti konsep pada hewan pengerat dan sel pankreas manusia, tim menemukan bahwa obat yang merangsang piruvat kinase tidak hanya meningkatkan sekresi insulin tetapi memiliki efek perlindungan metabolik lainnya di hati, otot, dan sel darah merah. Temuan menunjukkan bahwa mengaktifkan piruvat kinase bisa menjadi cara baru untuk meningkatkan sekresi insulin untuk melawan diabetes tipe 2, tetapi lebih banyak penelitian akan diperlukan sebelum pengobatan baru tersedia.

“Terlalu banyak insulin dapat menurunkan gula darah ke tingkat yang berbahaya, dan terlalu sedikit insulin dapat menyebabkan diabetes,” kata Matthew Merrins, seorang profesor kedokteran di Fakultas Kedokteran dan Kesehatan Masyarakat UW yang memimpin penelitian tersebut. “Pertanyaan yang kami ajukan di sini adalah: Bagaimana nutrisi seperti glukosa dan asam amino mengaktifkan sel beta di pankreas untuk melepaskan insulin dalam jumlah yang tepat?”

Pekerjaan itu diselesaikan dengan hati-hati membedah waktu paradoks dari peristiwa biokimia kunci dalam pemahaman yang berlaku tentang bagaimana sel beta pankreas menanggapi nutrisi dalam darah. Para peneliti menunjuk ke model baru yang lebih kaya untuk memahami bagaimana proses penting ini dikendalikan yang menyelesaikan inkonsistensi ini.

Selama beberapa dekade, para ilmuwan percaya bahwa mitokondria, penghasil energi dalam sel, memulai sekresi insulin. Itu adalah penjelasan yang wajar, karena mitokondria menghasilkan molekul berenergi tinggi ATP, dalam prosesnya menghabiskan versi ATP berenergi rendah, ADP. Penurunan ADP merangsang kalsium – pemicu utama untuk melepaskan insulin yang disimpan.

Tapi waktunya tidak masuk akal. Mitokondria paling aktif setelah sekresi insulin sudah dimulai, bukan sebelumnya. Ditambah, mitokondria akan berhenti sebelum ADP yang cukup melelahkan untuk memicu sekresi insulin.

Petunjuk untuk memecahkan paradoks yang tampak ini berasal dari penelitian pada tahun 1980-an tentang sel otot jantung. Pada saat itu, para ilmuwan menemukan bahwa enzim piruvat kinase – yang mengubah gula menjadi energi, terlepas dari mitokondria – juga dapat sangat menguras ADP. Proses ini terjadi di dekat protein penginderaan ADP yang terlibat dalam pelepasan insulin di pankreas. Mungkin, pikir tim Merrins, pankreas memanfaatkan kedekatan ini untuk menyempurnakan pelepasan insulin.

Dalam percobaan awal, para peneliti memasok gula dan ADP ke bagian sel pankreas yang mengandung piruvat kinase. Enzim tersebut menelan kedua komponen tersebut, menghabiskan ADP. Karena piruvat kinase terletak di dekat protein penginderaan ADP yang memicu sekresi insulin, ini memiliki efek besar.

“Itu salah satu konsep penting dalam makalah kami: lokasi metabolisme sangat penting untuk fungsinya,” kata Merrins.

Menggunakan tikus dan pulau pankreas manusia, kelompok sel yang melepaskan insulin, para peneliti mencoba merangsang aktivitas piruvat kinase. Obat yang mengaktifkan enzim melipatgandakan pelepasan insulin, tetapi hanya jika ada cukup gula di sekitarnya – tanda bahwa piruvat kinase tidak dapat dipaksa untuk melepaskan terlalu banyak insulin.

“Pyruvate kinase tidak mengubah banyaknya bahan bakar yang masuk ke dalam sel, itu hanya mengubah cara penggunaan bahan bakar,” kata Merrins. “Obat-obatan yang mengandung piruvat kinase aktif sangat meningkatkan sekresi insulin tanpa menyebabkan terlalu banyak pelepasan insulin yang dapat menyebabkan hipoglikemia.”

Secara keseluruhan, mereka menemukan bukti dari cara yang lebih kompleks di mana sel beta pankreas memutuskan kapan dan berapa banyak insulin yang akan dilepaskan, mirip dengan mesin dua siklus. Pada siklus pertama, gula darah diproses oleh piruvat kinase, menghabiskan ADP. Mitokondria menjaga proses berjalan dengan memberi makan piruvat kinase lebih banyak bahan, yang menyebabkan tingkat ADP turun, yang pada akhirnya merangsang masuknya kalsium yang cukup ke dalam sel untuk melepaskan insulin.

Pada siklus kedua, mitokondria beralih dari memberi makan piruvat kinase dengan material menjadi memproduksi molekul ATP berenergi tinggi, yang dibutuhkan untuk melepaskan insulin sepenuhnya. Kemudian prosesnya disetel ulang.

Dalam studi pendamping, yang dipimpin oleh rekan Merrins di Universitas Yale, para peneliti meneliti bagaimana aktivator piruvat kinase mempengaruhi metabolisme pada tikus yang sehat dan gemuk. Dalam serangkaian percobaan, mereka menemukan bahwa mengaktifkan piruvat kinase meningkatkan sekresi insulin dan sensitivitas insulin sekaligus meningkatkan metabolisme gula di hati dan sel darah merah. Perawatan semacam itu dapat membantu penderita diabetes tipe 2, yang tidak menghasilkan cukup insulin dan akibatnya metabolisme gula tidak berfungsi.

“Ide terapeutik di sini adalah kami dapat mengubah metabolisme agar lebih efisien memicu sekresi insulin sekaligus meningkatkan fungsi organ lain pada saat yang bersamaan,” kata Merrins.

Pekerjaan ini didukung sebagian oleh National Institutes of Health (hibah R01DK092606, R01DK110181, K08DK080142, UL1RR-0024139, P30DK045735, K01DK101683, R01DK113103, R21AG050135, R01AG062328, F32DK116542, T32AG000213, T32DK007665) dan Administrasi Sumber Daya dan Layanan Kesehatan (hibah T32HP10010).


Diposting Oleh : http://54.248.59.145/

About the author