Uji Lapangan Menunjukkan Ketepatan Teknologi Pelacakan Pemadam Kebakaran yang Mendobrak

Kerentanan Radiasi


Newswise – Paparan radiasi dapat mendatangkan malapetaka tanpa pandang bulu pada sel, jaringan, dan organ. Namun, anehnya, beberapa jaringan lebih rentan terhadap kerusakan radiasi dibandingkan yang lain.

Para ilmuwan telah mengetahui perbedaan ini melibatkan protein p53, protein penekan tumor yang dipelajari dengan baik yang memulai program penghancuran otomatis sel. Namun, tingkat protein sentinel ini seringkali serupa di jaringan dengan kepekaan yang sangat berbeda terhadap radiasi, sehingga menimbulkan pertanyaan: Bagaimana keterlibatan p53?

Sebuah studi baru oleh para peneliti di Blavatnik Institute di Harvard Medical School, Massachusetts General Hospital, dan Novartis Institutes for BioMedical Research sekarang menjelaskan misteri ini.

Melaporkan dalam Komunikasi Alam pada 9 Februari, mereka menjelaskan bagaimana kelangsungan hidup seluler setelah paparan radiasi bergantung pada perilaku p53 dari waktu ke waktu. Di jaringan yang rentan, tingkat p53 naik dan tetap tinggi, menyebabkan kematian sel. Dalam jaringan yang cenderung bertahan dari kerusakan radiasi, tingkat p53 berosilasi naik turun.

“Dinamika penting. Bagaimana hal-hal berubah seiring waktu itu penting, ”kata rekan penulis Galit Lahav, Profesor Biologi Sistem Novartis di HMS. “Kemampuan kita untuk memahami biologi terbatas jika kita hanya melihat foto. Dengan melihat bagaimana berbagai hal berkembang secara temporer, kami memperoleh lebih banyak informasi yang lebih kaya yang dapat menjadi penting untuk membedah penyakit dan menciptakan terapi baru. ”

Khususnya, temuan ini menyarankan strategi baru untuk meningkatkan terapi kombinasi untuk kanker. Tim menemukan jenis tumor tertentu pada tikus lebih rentan terhadap radiasi setelah diberi obat yang menghalangi tingkat p53 agar tidak menurun dan berosilasi. Tumor yang diobati dengan cara ini menyusut secara signifikan lebih dari ketika diberikan radiasi saja atau obat saja.

“Kami dapat menghubungkan perbedaan ekspresi p53 temporal dengan respons radiasi, dan wawasan ini memungkinkan kami untuk ‘membujuk’ tumor yang tahan radiasi menjadi lebih sensitif terhadap radiasi,” kata rekan penulis Ralph Weissleder, Profesor Radiologi Keluarga Thrall dan profesor HMS. biologi sistem di Mass General. “Ini adalah studi yang sangat menarik yang menunjukkan bahwa sains dasar yang dilakukan dengan cara kuantitatif yang ketat dapat menghasilkan penemuan klinis baru yang penting.”

Ketika sel terkena radiasi pengion, partikel atom berenergi tinggi dengan sembarangan menyerang mesin molekuler halus di dalamnya. Jika kerusakan ini tidak dapat diperbaiki, khususnya pada DNA, sel akan merusak diri sendiri untuk melindungi jaringan dan organisme di sekitarnya secara keseluruhan.

Tindakan seppuku seluler ini diatur oleh p53, yang bertindak sebagai penjaga kerusakan genom. Protein juga merupakan penekan tumor yang terkenal — sekitar setengah dari kanker pada manusia memiliki mutasi p53 yang membuatnya rusak atau tidak optimal. Sebelumnya, Lahav dan rekannya mengungkapkan perilaku dinamis p53 dari waktu ke waktu dan bagaimana pengaruhnya terhadap kemanjuran obat kanker, nasib sel, dan banyak lagi.

Lebih kuat bersama

Dalam studi saat ini, Lahav, Weissleder, dan tim mereka melihat jaringan pada tikus yang memiliki kepekaan yang sangat berbeda terhadap radiasi pengion, namun diketahui mengekspresikan tingkat p53 yang sebanding — limpa dan timus, yang sangat rentan, dan yang besar dan kecil usus, yang lebih tahan radiasi.

Dalam kondisi normal, sel mengekspresikan sedikit atau tidak ada p53. Setelah paparan radiasi, keempat jaringan menunjukkan peningkatan p53 bersama dengan penanda DNA dan kerusakan sel lain seperti yang diharapkan. Tetapi analisis pencitraan kuantitatif mengungkapkan bahwa p53 di usus memuncak dan kemudian menurun beberapa jam setelah iradiasi. Sebaliknya, p53 di limpa dan timus tetap tinggi selama periode waktu yang sama.

Untuk menyelidiki efek perilaku p53, tim menggunakan obat anti kanker eksperimental untuk menghambat MDM2, protein yang mendegradasi p53. Mereka menemukan bahwa dengan memblokir aktivitas MDM2 setelah paparan radiasi, p53 dapat dipaksa untuk tetap tinggi dalam sel di mana ia akan menurun. Di usus, yang biasanya lebih tahan terhadap radiasi, penambahan obat mengurangi viabilitas dan kelangsungan hidup sel.

Beberapa kanker bisa menjadi kebal terhadap terapi radiasi. Jadi, tim menyelidiki apakah memanipulasi dinamika p53 dapat meningkatkan kerentanan tumor, dengan fokus pada garis sel kanker usus besar manusia dengan p53 fungsional yang tidak dimutasi.

Pada tikus dengan tumor kanker usus besar manusia yang ditransplantasikan, tim mengamati penyusutan tumor yang signifikan setelah satu dosis penghambat MDM2 diberikan segera setelah penyinaran. Setelah sekitar 6 minggu, tumor yang diobati dengan radiasi dan obat bersama-sama menjadi lima kali lebih kecil daripada tumor yang diobati dengan obat saja dan setengah ukuran tumor yang diobati dengan radiasi saja.

“Dengan penyinaran terlebih dahulu, kami memaksa sel kanker untuk mengaktifkan p53, dan dengan menambahkan penghambat MDM2 di atasnya, kami dapat membuat p53 tetap aktif lebih lama,” kata Lahav. Kombinasi ini memiliki efek yang jauh lebih kuat daripada keduanya.

Penemuan ini mendukung pentingnya pemahaman dinamika p53 dan bagaimana memanipulasinya untuk mengobati kanker.

Terapi kombinasi menggunakan penghambat MDM2 saat ini sedang dievaluasi dalam uji klinis, penulis mencatat, tetapi upaya ini tidak dirancang untuk memeriksa mekanisme yang mendasari dan waktu pengobatan. Penelitian lebih lanjut diperlukan untuk lebih memahami dinamika p53 pada kanker, yang dapat menginformasikan bagaimana menggabungkan lebih baik dan terapi waktu untuk merawat pasien dengan kanker.

Selain itu, meskipun para peneliti mengidentifikasi perbedaan dalam dinamika p53 di jaringan yang berbeda setelah paparan radiasi, jalur biologis yang mengarah pada perbedaan ini tetap menjadi pertanyaan untuk penelitian selanjutnya.

“Untuk laboratorium yang mempelajari p53, kanker selalu menjadi motivasi utama. Tujuan kami adalah memperoleh pengetahuan untuk membantu mengembangkan terapi yang lebih baik dan lebih efisien, ”kata Lahav. “Memahami bagaimana p53 berperilaku dari waktu ke waktu dalam kondisi berbeda adalah bagian penting dari teka-teki.”

Penulis tambahan dalam studi ini termasuk Jacob Ornstein, Yoshiko Iwamoto, Miles Miller, Mark Prytyskach, Stephane Ferretti, Philipp Holzer, Joerg Kallen, Pascal Fure, Ashwini Jambhekar, dan William Forrester.

Pekerjaan ini didukung sebagian oleh National Institutes of Health (hibah GM116864, GM083303, CA207727, CA206997, dan CA206890), Novartis Institutes for BioMedical Research, dan Harvard Ludwig Center for Cancer Research.

DOI: 10.1038 / s41467-021-21145-z


Diposting Oleh : https://totohk.co/

About the author