Ilmuwan Wistar Menemukan Kaitan Antara Penggerak Genetik Kanker Ovarium dan Metabolisme, Membuka Jalan untuk Strategi Terapi Baru

Ilmuwan Wistar Menemukan Kaitan Antara Penggerak Genetik Kanker Ovarium dan Metabolisme, Membuka Jalan untuk Strategi Terapi Baru


Newswise – PHILADELPHIA – (11 Januari 2020) – Mutasi yang menonaktifkan gen ARID1A pada kanker ovarium meningkatkan pemanfaatan asam amino glutamin yang membuat sel kanker bergantung pada metabolisme glutamin, menurut sebuah studi oleh The Wistar Institute yang diterbitkan online di Kanker Alam. Para peneliti juga menunjukkan bahwa penghambatan farmakologis metabolisme glutamin mungkin merupakan strategi terapeutik yang efektif untuk kanker ovarium mutan-ARID1A. Hingga 60% karsinoma sel bening ovarium (OCCC) memiliki mutasi inaktivasi pada gen penekan tumor ARID1A.

Mutasi ini diketahui sebagai penyebab genetik dari jenis kanker ini, yang biasanya tidak merespons kemoterapi dan membawa prognosis terburuk di antara semua subtipe kanker ovarium. Rugang Zhang, Ph.D., wakil direktur The Wistar Institute Cancer Center, profesor dan pemimpin Program Imunologi, Lingkungan Mikro & Metastasis, mempelajari efek inaktivasi ARID1A untuk merancang strategi terapi yang dipandu mekanisme baru dan pendekatan kombinasi untuk meningkatkan imunoterapi untuk kanker ovarium.

“Pemrograman ulang metabolik adalah ciri khas dari banyak kanker, termasuk OCCC, jadi dalam penelitian ini kami menilai apakah ARID1A berperan dalam regulasi metabolisme,” kata Zhang, penulis terkait di makalah tersebut. “Kami menemukan bahwa inaktivasi pada sel kanker menciptakan kebutuhan metabolik spesifik untuk glutamin dan mengungkapnya sebagai kerentanan yang dapat dimanfaatkan untuk tujuan terapeutik.”

Para penulis menonaktifkan ARID1A pada sel kanker ovarium tipe liar dan mengamati peningkatan konsumsi glutamin. Glutamin biasanya diperlukan untuk pertumbuhan sel kanker, tetapi Zhang dan rekannya mengungkapkan ketergantungan yang lebih kuat dari sel mutan ARID1A pada asam amino ini, yang secara signifikan meningkatkan penekanan pertumbuhan yang disebabkan oleh kekurangan glutamin.

ARID1A adalah bagian dari kompleks protein yang disebut SWI / SNF yang memodulasi ekspresi gen. Para penulis menyelidiki efek transkripsi dari inaktivasi ARID1A dan menemukan bahwa GLS1, yang mengkode enzim glutaminase, adalah gen yang diregulasi teratas di antara mereka yang mengontrol metabolisme glutamin. Sejalan dengan itu, GLS1 diekspresikan pada tingkat yang lebih tinggi secara signifikan dalam sampel tumor dari pasien dengan jenis kanker lain yang juga membawa mutasi pada kompleks SWI / SNF.

Tim mengevaluasi potensi terapeutik dalam menghambat metabolisme glutamin dengan memblokir enzim glutaminase dengan inhibitor CB-839. Telah dilaporkan bahwa molekul ini sedang diselidiki dalam uji klinis dan dapat ditoleransi dengan baik sebagai agen tunggal dan dalam kombinasi dengan terapi antikanker lainnya.

Saat diuji secara in vivo pada model mouse OCCC, CB-839 secara signifikan mengurangi beban tumor dan kelangsungan hidup yang lama. Penelitian ini diperluas pada tikus yang membawa transplantasi tumor yang diturunkan dari pasien, mengkonfirmasikan bahwa CB-839 mengganggu pertumbuhan mutan ARID1A tetapi tidak pada tumor tipe wildtype ARID1A. Peneliti juga menggabungkan CB-839 dengan pengobatan anti-PDL1 dan mengungkapkan sinergi antara penghambat glutaminase dan blokade pemeriksaan kekebalan dalam menekan pertumbuhan tumor OCCC mutan ARID1A.

“Temuan kami menunjukkan bahwa penghambat glutaminase memerlukan studi lebih lanjut sebagai intervensi terapeutik mandiri atau kombinatorial untuk OCCC, yang pilihan efektifnya sangat terbatas,” kata Shuai Wu, Ph.D., penulis pertama studi dan staf ilmuwan di Zhang Laboratorium.

Penghambat glutaminase bisa menjadi strategi baru untuk secara tepat menargetkan kerentanan spesifik sel OCCC yang terkait dengan hilangnya fungsi ARID1A.

Penulis bersama: Takeshi Fukumoto, Jianhuang Lin, Timothy Nacarelli, Heng Liu, Paku Fatkhutdinov, Joseph A. Zundell, Sergey Karakashev, Wei Zhou, Hsin-Yao Tang, Qin Liu, Andrew V. Kossenkov, David W. Speicher, Zachary T. Schug, dan Chi Van Dang dari The Wistar Institute; Yemin Wang, Dionzie Ong dan David G. Huntsman dari Universitas British Columbia, Vancouver, British Columbia, Kanada; dan Lauren E. Schwartz dan Ronny Drapkin dari University of Pennsylvania.

Pekerjaan didukung oleh: National Institutes of Health (NIH) memberikan hibah R01CA160331, R01CA163377, R01CA202919, R01CA239128, P01AG031862, P50CA228991, K99CA241395, R50CA221838, S10OD023658, S10OD023586; R01CA195670, F31CA247336, dan T32CA009191; Departemen Pertahanan AS memberikan OC180109 dan OC190181. Dukungan tambahan diberikan oleh The Honorable Tina Brozman Foundation for Ovarian Cancer Research dan The Tina Brozman Ovarian Cancer Research Consortium 2.0; dan Aliansi Penelitian Kanker Ovarium (Hibah Pengembangan Penelitian Kolaboratif # 596552 dan Penghargaan Penyelidik Terbimbing Ann dan Sol Schreiber # 598026). Dukungan inti untuk The Wistar Institute diberikan oleh Cancer Center Support Grant P30CA010815.

Informasi publikasi: Menargetkan ketergantungan glutamin melalui penghambatan GLS1 menekan karsinoma ovarium sel bening yang dilemahkan ARID1A, Nature Cancer, 2020. Publikasi online. ###

Wistar Institute adalah pemimpin internasional dalam penelitian biomedis dengan keahlian khusus dalam penelitian kanker dan pengembangan vaksin. Didirikan pada tahun 1892 sebagai lembaga penelitian biomedis nirlaba independen pertama di Amerika Serikat, Wistar telah memegang gelar Pusat Kanker bergengsi dari Institut Kanker Nasional sejak tahun 1972. Lembaga tersebut bekerja secara aktif untuk memastikan bahwa kemajuan penelitian berpindah dari laboratorium ke klinik secepatnya mungkin. wistar.org.


Diposting Oleh : https://totohk.co/

About the author