Ilmuwan mencari cara yang lebih cepat untuk mengobati depresi


Newswise – Oleh Karina Ninni | Agensi FAPESP – Pengobatan depresi menghadapi dua tantangan utama. Yang pertama adalah bahwa hampir 50% pasien tidak merespon dengan baik antidepresan yang ada. Kedua, pengobatan konvensional membutuhkan waktu yang relatif lama – sekitar tiga hingga lima minggu – untuk mendapatkan efek yang diinginkan. Sekelompok peneliti yang berafiliasi dengan Universitas São Paulo (USP) di Brasil berangkat untuk mengatasi masalah kedua dengan menggunakan modulator epigenetik untuk mencoba “menghapus” konsekuensi stres. Mekanisme epigenetik adalah bagian dari sistem kompleks yang mengontrol bagaimana dan kapan gen dinyalakan atau dimatikan.

Paparan stres, pemicu utama depresi, mengubah penanda epigenetik tertentu di otak. Banyak dari perubahan ini terjadi pada gen yang terkait dengan neuroplastisitas, kemampuan otak untuk berubah sebagai respons terhadap pengalaman. Stres meningkatkan metilasi DNA pada gen ini.

Metilasi DNA adalah proses pemodelan ulang kromatin yang mengatur ekspresi gen dengan merekrut protein yang terlibat dalam represi gen atau dengan menghambat pengikatan faktor transkripsi ke DNA. Kebanyakan antidepresan yang ada dirancang untuk mengurangi proses ini.

Tim yang dipimpin oleh Sâmia Joca, seorang profesor di USP dan University of Aarhus di Denmark, memutuskan untuk melakukan penyelidikan mendalam terhadap aksi BDNF (faktor neurotropik yang diturunkan dari otak), protein sistem saraf dengan efek yang terdokumentasi dengan baik pada regulasi plastisitas saraf.

“Stres mengurangi ekspresi BDNF dan, seperti yang ditunjukkan dalam literatur, antidepresan tidak berpengaruh jika pensinyalan BDNF diblokir. Itulah mengapa kami berfokus pada BDNF, ”kata Joca, yang berafiliasi dengan Departemen Ilmu Biomolekuler di Sekolah Ilmu Farmasi Ribeirão Preto (FCFRP) USP.

Kelompok tersebut menguji hipotesis bahwa stres meningkatkan metilasi gen BDNF, mengurangi ekspresinya dan bahwa penurunan ini terkait dengan perilaku depresi. “Titik awal kami adalah: jika kami memberikan modulator genetik yang menghambat metilasi DNA, proses tidak akan terjadi, kadar BDNF akan normal, dan akan ada efek antidepresan,” kata Joca. “Jika efek antidepresan memang terkait dengan normalisasi profil metilasi, sehingga obat konvensional membutuhkan waktu untuk bekerja karena butuh waktu untuk menghilangkan perubahan yang disebabkan stres, kami membayangkan bahwa modulasi langsung dari mekanisme epigenetik ini akan menghasilkan efek dengan cepat. Kami menemukan ini memang masalahnya. “

Mereka melaporkan hasilnya dalam sebuah artikel diterbitkan di jurnal Neurobiologi Molekuler. Penulis pertama adalah Amanda Juliana Sales, siapa didukung oleh FAPESP. Penulis lainnya adalah Izaque S. Maciel dan Angélica Suavinha, peneliti diawasi oleh penulis terakhir Joca dan juga didukung oleh FAPESP.

“Kami menguji dua obat, salah satunya digunakan untuk mengobati kanker (glioma). Yang lainnya benar-benar eksperimental, ”kata Joca. “Penting untuk dicatat bahwa obat-obatan ini tidak dapat digunakan untuk mengobati depresi karena jika mereka mengurangi metilasi DNA tanpa batas, mereka akan meningkatkan ekspresi beberapa gen, bukan hanya gen yang menarik minat kita. Sehingga akan ada efek samping. Penemuan ini tidak menunjuk pada prospek antidepresan baru tetapi pada sudut yang menarik untuk mengembangkan pengobatan baru. “

Tingkah laku

Menurut Joca, untuk menguji hipotesis bahwa modulasi langsung mekanisme epigenetik akan bekerja lebih cepat, perlu menggunakan (dan memvalidasi) model yang membedakan dengan sangat jelas antara pengobatan kronis dan akut. Para ilmuwan pertama kali memvalidasi model depresi akibat stres pada tikus yang diobati dengan obat konvensional terkenal. Dalam model ini, yang disebut “ketidakberdayaan yang dipelajari”, tikus dihadapkan pada stres yang tak terhindarkan, diikuti tujuh hari kemudian oleh situasi yang memungkinkan untuk menghindari stres dengan pindah ke sisi lain dari ruangan tempat mereka berada.

Hasilnya menunjukkan jumlah kegagalan yang lebih tinggi untuk mempelajari perilaku menghindar di antara hewan stres daripada hewan yang tidak stres, yang diharapkan. Tren ini dikurangi dengan pengobatan kronis dengan antidepresan konvensional dan pengobatan akut dengan modulator epigenetik.

“Apa yang kami sebut ketidakberdayaan yang dipelajari dalam model ini mirip dengan depresi pada manusia, dengan perasaan bahwa tidak ada yang dapat dilakukan seseorang untuk membuat situasi menjadi lebih baik,” kata Joca. “Model tersebut divalidasi dan menunjukkan bahwa ketika terus menerus diobati dengan antidepresan, hewan tersebut kembali normal dan menyerupai hewan yang tidak stres dalam hal perilaku. Namun, ini hanya terjadi jika mereka dirawat berulang kali. Hal yang sama berlaku untuk orang yang depresi, yang harus terus menerus menggunakan obat tersebut. Tidak ada efek akut dari dosis tunggal. “

Tes renang paksa juga digunakan untuk memberi tekanan pada tikus, yang perilakunya diamati setelah 24 jam. Dalam kasus ini, juga, obat konvensional mengurangi tingkat depresi akibat stres. Setelah memvalidasi model, para peneliti menjalankan serangkaian eksperimen lain di mana modulator epigenetik ditemukan memiliki efek seperti antidepresan.

Uji ulang keandalan

Tim menguji dua obat berbeda sebagai modulator, 5-AzaD dan RG108. Keduanya menghambat enzim yang bertanggung jawab atas metilasi DNA, “tetapi keduanya tidak terkait secara kimiawi,” Joca menjelaskan. “Kami ingin menghindari kemungkinan bahwa efeknya disebabkan oleh beberapa mekanisme non-spesifik di salah satu obat. Jadi kami menggunakan obat yang sama sekali berbeda dan mendapatkan hasil yang sama. Kami mengukur efeknya pada dua waktu yang berbeda, tidak lama setelah stres yang tak terhindarkan dalam satu kelompok dan sebelum uji ketidakberdayaan di kelompok lain. Kami mengamati efek antidepresan yang cepat pada kedua kasus. “

Langkah selanjutnya adalah analisis molekuler 5-AzaD untuk menghasilkan profil metilasi dari gen yang diinginkan. “Kami menemukan bahwa stres memang meningkatkan metilasi BDNF serta TrkB, protein sistem saraf lain, dan ini cukup dilemahkan oleh perawatan kami,” kata Joca.

Karena perubahannya sangat halus, para peneliti memutuskan untuk menganalisis reliabilitas tes ulang. “Dengan menggunakan model yang berbeda, kami mereproduksi hasil tes renang paksa dan menyuntikkan obat secara sistemik sambil juga memberikan penghambat pensinyalan BDNF ke korteks. Ini tidak memiliki efek antidepresan, ”kata Joca.

Studi tersebut merupakan kelanjutan dari pekerjaan yang telah dilakukan Joca dan timnya selama beberapa tahun. “Pada 2010, kami menerbitkan sebuah artikel menunjukkan bahwa obat ini memiliki efek antidepresan. Tidak lama setelah itu, kami mempublikasikannya artikel lain menunjukkan bahwa pengobatan antidepresan memodulasi metilasi DNA. Hal yang menarik dalam penelitian terbaru ini adalah produksi efek antidepresan melalui intervensi akut. Ini adalah pertama kalinya modulator epigenetik terbukti memiliki efek antidepresan yang cepat, ”kata Joca.

###

Penjualan melanjutkan penelitian pascadoktoralnya dengan a fellowship dari FAPESP, dan saat ini bekerja di bawah Francisco Silveira Guimarães, seorang profesor di USP Ribeirão Preto Medical School (FMRP).

Tentang São Paulo Research Foundation (FAPESP)

The São Paulo Research Foundation (FAPESP) adalah lembaga publik dengan misi mendukung penelitian ilmiah di semua bidang pengetahuan dengan memberikan beasiswa, beasiswa, dan hibah kepada penyelidik yang terkait dengan pendidikan tinggi dan lembaga penelitian di Negara Bagian São Paulo, Brasil. FAPESP menyadari bahwa penelitian terbaik hanya dapat dilakukan dengan bekerja sama dengan peneliti terbaik internasional. Oleh karena itu, ia telah menjalin kemitraan dengan lembaga pendanaan, pendidikan tinggi, perusahaan swasta, dan organisasi penelitian di negara lain yang terkenal dengan kualitas penelitian mereka dan telah mendorong para ilmuwan yang didanai oleh hibahnya untuk lebih mengembangkan kolaborasi internasional mereka. Anda dapat mempelajari lebih lanjut tentang FAPESP di http: // www.fapesp.br /id dan kunjungi kantor berita FAPESP di http: // www.agen.fapesp.br /id untuk terus mendapatkan informasi terbaru tentang terobosan ilmiah terbaru yang dibantu FAPESP melalui banyak program, penghargaan, dan pusat penelitiannya. Anda juga dapat berlangganan kantor berita FAPESP di http: // agencia.fapesp.br /langganan.


Diposting Oleh : https://totohk.co/

About the author