Bagaimana Kromosom yang Hancur Membuat Sel Kanker Tahan Obat

Bagaimana Kromosom yang Hancur Membuat Sel Kanker Tahan Obat


Newswise – Kanker adalah salah satu gangguan kesehatan terbesar di dunia karena, tidak seperti beberapa penyakit, kanker adalah target yang bergerak, terus berkembang untuk menghindari dan menolak pengobatan.

Dalam makalah yang diterbitkan pada 23 Desember 2020 edisi online Alam, peneliti di Fakultas Kedokteran Universitas California San Diego dan Cabang UC San Diego dari Institut Penelitian Kanker Ludwig, dengan rekan-rekannya di New York dan Inggris, menjelaskan bagaimana fenomena yang dikenal sebagai “chromothripsis” memecah kromosom, yang kemudian berkumpul kembali dengan cara yang pada akhirnya meningkatkan pertumbuhan sel kanker.

Chromothripsis adalah peristiwa mutasi bencana dalam sejarah sel yang melibatkan penyusunan ulang besar-besaran genomnya, sebagai lawan dari akuisisi bertahap dan mutasi dari waktu ke waktu. Penataan ulang genom adalah karakteristik kunci dari banyak kanker, memungkinkan sel-sel yang bermutasi tumbuh atau tumbuh lebih cepat, tidak terpengaruh oleh terapi anti-kanker.

“Pengaturan ulang ini dapat terjadi dalam satu langkah,” kata penulis pertama Ofer Shoshani, PhD, seorang rekan postdoctoral di lab rekan penulis senior makalah Don Cleveland, PhD, profesor kedokteran, ilmu saraf dan kedokteran seluler dan molekuler di UC San Sekolah Kedokteran Diego.

“Selama chromothripsis, sebuah kromosom dalam sel pecah menjadi banyak bagian, ratusan dalam beberapa kasus, diikuti dengan pemasangan kembali dalam urutan acak. Beberapa bagian hilang sementara yang lain bertahan sebagai DNA ekstra-kromosom (ecDNA). Beberapa elemen ecDNA ini mendorong pertumbuhan sel kanker dan membentuk kromosom berukuran sangat kecil yang disebut ‘menit ganda’. ”

Penelitian yang diterbitkan tahun lalu oleh para ilmuwan di UC San Diego cabang Ludwig Institute for Cancer Research menemukan bahwa hingga setengah dari semua sel kanker di berbagai jenis kanker mengandung ecDNA yang membawa gen pemicu kanker.

Dalam studi terbaru, Cleveland, Shoshani dan rekannya menggunakan visualisasi langsung dari struktur kromosom untuk mengidentifikasi langkah-langkah dalam amplifikasi gen dan mekanisme yang mendasari resistensi terhadap metotreksat, salah satu obat kemoterapi paling awal dan masih digunakan secara luas.

Bekerja sama dengan rekan penulis senior Peter J.Campbell, PhD, kepala kanker, penuaan dan mutasi somatik di Wellcome Sanger Institute di Inggris, tim mengurutkan seluruh genom sel yang mengembangkan resistensi obat, mengungkapkan bahwa penghancuran kromosom dimulai. pembentukan gen pembawa ecDNA yang memberikan resistensi terapi anti kanker.

Para ilmuwan juga mengidentifikasi bagaimana chromothripsis mendorong pembentukan ecDNA setelah amplifikasi gen di dalam kromosom.

“Chromothripsis mengubah amplifikasi intra-kromosom (internal) menjadi amplifikasi ekstra-kromosom (eksternal) dan ecDNA yang diperkuat itu kemudian dapat berintegrasi kembali ke lokasi kromosom sebagai respons terhadap kerusakan DNA akibat kemoterapi atau radioterapi,” kata Shoshani. “Karya baru ini menyoroti peran chromothripsis pada semua tahap kritis dalam siklus hidup DNA yang diperkuat dalam sel kanker, menjelaskan bagaimana sel kanker bisa menjadi lebih agresif atau kebal obat.”

Cleveland berkata: “Identifikasi kami tentang penghancuran DNA berulang sebagai pendorong resistensi obat anti kanker dan jalur perbaikan DNA yang diperlukan untuk memasang kembali potongan kromosom yang hancur telah memungkinkan desain rasional terapi kombinasi obat untuk mencegah perkembangan resistensi obat pada pasien kanker, dengan demikian meningkatkan hasil mereka. “

Penemuan ini membahas salah satu dari apa yang disebut sembilan Tantangan Besar untuk pengembangan terapi kanker, kemitraan bersama antara Institut Kanker Nasional di Amerika Serikat dan Cancer Research UK, badan amal penelitian dan kesadaran kanker independen terbesar di dunia.

Rekan penulis termasuk: Ofer Shoshani, Peter Ly, Yael Nechemia-Arbely, Dong Hyun Kim, Rongxin Fang, Miao Yu, Julia SZ Li, Guillaume A. Castillon, Ying Sun, Mark H. Ellisman dan Bing Ren, semuanya di UC San Diego; Simon F. Brunner, Institut Wellcome Sanger; dan Rona Yaeger, Institut Kanker Memorial Sloan Kettering, NY.

Pendanaan untuk penelitian ini sebagian berasal dari National Institutes of Health (hibah R35 GM122476 dan K99 CA218871), Wellcome Trust, Swiss National Science Foundation, Ludwig Institute for Cancer Research, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, National Institut Ilmu Kedokteran Umum (P41GM103412, R24GM137200) dan Penghargaan Instrumentasi High End.

Studi lengkap: https://www.nature.com/articles/s41586-020-03064-z


Diposting Oleh : http://54.248.59.145/

About the author